Túpac Amaru I nació en Cusco hacia 1530. Su padre Manco Inca lo llevó a Vilcabamba a mediados de 1537 y lo nombró como su legítimo sucesor. Sin embargo, la nobleza de Vilcabamba crió primero a Sayri Túpac y Titu Cusi Yupanqui. Mientras tanto, Túpac Amaru se desempeñó como Willac Umu, el sumo sacerdote del Sol.
En 1571, cuando murió Titu Cusi Yupanqui, Túpac Amaru fue proclamado nuevo Sapa Inca e inmediatamente ignoró los acuerdos firmados en el Tratado de Acobamba (1566). Cerró las fronteras de Vilcabamba y rechazó cualquier negociación con los españoles. Sin saber que Titu Cusi Yupanqui ya estaba muerto, el virrey Francisco de Toledo le envió una carta exigiéndole que cumpliera con la autoridad española, pero el mensajero Atilano de Anaya fue apedreado al cruzar el puente de Chuquichaca. Esto hizo que Toledo declarara la guerra a muerte a Vilcabamba y enviara un poderoso ejército para acabar de una vez por todas con este bastión de resistencia tahuantinsuyano.
Las tropas hispanas estaban al mando del capitán Martín Hurtado de Arbieto. Tuvo miles de indígenas auxiliares de origen cusqueño, cañari y chachapoyano. Túpac Amaru se preparó para la defensa junto a sus capitanes Wallpa Yupanqui, Qori Paucar, Kolla Thupa, Usca Mayta y Maras Inca.
El ataque se inició a fines de mayo de 1572 sobre el puente Chuquichaca. Después de un feroz combate, los españoles avanzaron hacia el valle de Vitkos. Aquí tuvo lugar la batalla de Kuyaochaca, que también fue favorable a los colonialistas. Luego de esto continuaron hacia Vilcabamba, pero antes tuvieron que tomar la fortaleza de Wayna Pukará a sangre y fuego (22 de junio de 1572). Ante la inminente entrada de los enemigos, Túpac Amaru ordenó la evacuación de la ciudad de Vilcabamba, dejando bajo fuego las tiendas de ropa y alimentos.
Los cristianos tomaron el mítico Vilcabamba el 24 de junio de 1572. Arbieto ordenó inmediatamente la persecución del Sapa Inca. El capitán Martín García de Loyola lo persiguió por la accidentada ruta Pillkosuni y logró llegar a él cerca del río Picha, afluente del Ucayali. Junto con el soberano indígena, fueron capturados su esposa e hijos. Luego de un juicio sumario Túpac Amaru I fue decapitado en la Plaza de Armas del Cusco el 23 de septiembre de 1572. Antes de morir, fue bautizado con el nombre de Felipe.