Cuando estalló la Segunda Guerra Mundial en 1939, comandó una brigada de tanques en varias batallas hasta que en junio de 1940 fue nombrado Secretario de Guerra. Cuando los alemanes ocuparon Francia y Pétain se instaló en Vichy, De Gaulle se retiró a Londres, donde organizó la resistencia con el movimiento “Francia libre”. Sus fuerzas participaron en la contraofensiva aliada que finalmente derrotó a los alemanes y tomó Berlín en 1945. Su prestigio le valió ser presidente provisional de Francia entre 1944 y 1946. Tras alejarse de la vida pública, en 1958 volvió a la política. En junio fue nombrado Primer Ministro y en diciembre Presidente de la República. Durante su gobierno demostró que Francia no se estaba sometiendo a otras potencias occidentales. Se opuso a la entrada de Gran Bretaña en el Mercado Común Europeo y criticó a Estados Unidos por la invasión de Vietnam. Reestableció las relaciones con China y viajó a la Unión Soviética en 1966. También trató de evitar la Independencia de Argelia, pero finalmente la aceptó en 1962.
Casi al final de su gobierno, enfrentó la revuelta de trabajadores y estudiantes de mayo de 1968. Al año siguiente convocó a referéndum y fue derrotado. Luego renunció y se retiró al pueblo de Colombey-les-deux-Eglise, donde murió de un aneurisma el 9 de noviembre de 1970.